Paracetamol: die Hauptursache für akutes Leberversagen

Paracetamol (Para-Acetylaminophenol) ist neben Acetylsalicylsäure und Ibuprofen eines der am häufigsten verwendeten Schmerzmittel. Jährlich werden in Deutschland etwa 13,4 Milliarden Packungen Paracetamol verkauft.¹

Obwohl es schon 1878 hergestellt wurde, dauerte es bis nach dem Zweiten Weltkrieg, bis es bekannt wurde. Im Jahr 1956 war es erstmals in Europa (England, gefolgt von Deutschland) auf Rezept erhältlich. Paracetamol ist seit den 1970er-Jahren weit verbreitet und ist heute ohne Rezept als Medikament gegen leichte bis mittlere Schmerzen und Fieber zu bekommen.²

Erst seit einigen Jahren ist bekannt, dass Paracetamol eine dunkle Seite hat: Die Substanz ist die Hauptursache für Leberversagen.³ In den USA zum Beispiel sind fast 50% des akuten Leberversagens auf eine Paracetamolvergiftung zurückzuführen.⁴

Wie wirkt Paracetamol?

Bis heute ist die genaue Wirkung von Paracetamol nicht bekannt. Es wurde jedoch festgestellt, dass für den schmerzstillenden Effekt unterschiedliche Mechanismen im Gehirn und im Rückenmark aufeinander einwirken, wobei angenommen wird, dass die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase-2 (COX-2) im Rückenmark die Hauptwirkung ist.⁵ Dieses körpereigene Enzym wird aktiviert, wenn Zellen geschädigt werden. COX-2 stimuliert die Produktion von Prostaglandinen, lokalen Gewebshormonen, die sowohl Entzündungen als auch Schmerzen auslösen.

Darüber hinaus vermutet man, dass Paracetamol die Serotoninrezeptoren vom Typ 5-HT3 im Rückenmark, die NMDA-Rezeptoren und die Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO) im Gehirn beeinflusst. Das Nervensystem kann die Schmerzübertragung über 5-HT-3-Rezeptoren hemmen. NMDA-Rezeptoren (NMDA steht für N-Methyl-D-Asparaginsäure) sind eine Gruppe von Rezeptoren für den Neurotransmitter Glutamat. Sie sind häufig in Gehirnzellen zu finden, die mit der Schmerzverarbeitung assoziiert sind. Stickstoffmonoxid ist ein universelles Signalmolekül, das an vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen einschließlich Schmerzen beteiligt ist.^6,7

Nebenwirkungen von Paracetamol

Paracetamol wird im Allgemeinen als relativ harmlos angesehen. Die Verwendung hoher Dosen birgt jedoch das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. „6 Gramm können bereits Leberschäden verursachen, während nach chronischer Einnahme von 3-4 Gramm pro Tag bereits über Leberschäden berichtet wurde. Die Paracetamol-Vergiftung wird erst spät entdeckt. So werden klinische Beschwerden und Symptome einer Leberschädigung in der Regel erst 2 Tage (max. 4-6 Tage) nach Verabreichung beobachtet. Aus diesem Grund wird eine längere oder häufige Anwendung nicht empfohlen. Bei anhaltenden Schmerzen (> 5 Tage), hohem oder anhaltendem Fieber (> 3 Tage) oder Symptomen einer Sekundärinfektion sollte die Behandlung überdacht werden. Bei einer Einnahme von länger als 3 Monaten können sogar medikamentenabhängige Kopfschmerzen auftreten,“ so der Farmacotherapeutisch Kompas, ein aktuelles Nachschlagewerk mit allen in den Niederlanden registrierten Arzneimitteln für medizinische Fachkreise wie Allgemeinmediziner und Apotheker.⁸

Mit medikamentenabhängigen Kopfschmerzen ist gemeint, dass sich die Kopfschmerzen entwickeln, wenn man Paracetamol für eine kurze Zeit nicht oder später als gewöhnlich einnimmt. Dies könnte zu Abhängigkeit führen. Laut der Website des KNMP, dem Berufsverband der Apotheker in den Niederlanden, kann Paracetamol Kopfschmerzen verursachen, wenn es an mehr als 15 Tagen im Monat eingenommen wird.⁹

Hochdosierte Tabletten stellen ein Risiko dar

Solange Paracetamol in Maßen eingenommen wird, ist es einigermaßen sicher. Bei hoch dosierten Tabletten gibt es jedoch ein Problem mit der therapeutischen Breite, dem Unterschied zwischen der nicht therapeutischen und der toxischen Dosis. Je größer dieser Unterschied, desto sicherer ist das Medikament. Das Verhältnis zwischen sicher und toxisch besteht bei hoch dosierten Paracetamol-Tabletten manchmal nur in einer oder zwei Tabletten. 

Viele US-Hersteller haben auf Antrag der Food and Drug Administration Produkte vom Markt genommen, die mehr als 325 mg Paracetamol pro Tablette enthalten, weil es keine Belege dafür gibt, dass die Einnahme höherer Tablettendosen einen Nutzen bietet, der das erhöhte Risiko schwerer Leberschäden durch eine versehentliche Überdosierung aufwiegt.¹⁰

In Europa sind Dosen von 500 mg und sogar 1000 mg pro Tablette erlaubt. Diese Dosen können Leberschäden verursachen. Zum Beispiel musste im Jahr 2018 eine junge Belgierin eine Lebertransplantation erhalten, nachdem sie zwei Wochen lang täglich 7 bis 8 Tabletten mit jeweils 1 Gramm Paracetamol gegen ihre Zahnschmerzen eingenommen hatte. ³

Die biochemische Individualität des menschlichen Körpers spielt bei der Überdosierung eine sehr wichtige Rolle. Keine zwei Menschen sind gleich. Größe, Gewicht, Alter, Gesundheitszustand, Lebensstil (einschließlich Alkohol- und Medikamentenkonsum) und die Effizienz der Enzymsysteme im Körper sind alles beeinflussende Faktoren, wie viel Paracetamol noch sicher ist. Besonders in Kombination mit Alkohol kann Paracetamol schnell zu Lebervergiftungen führen. Was für die eine Person eine gute und sichere Dosierung ist, kann für eine andere Person eine Überdosierung sein.

Symptome einer Überdosierung

Die folgenden Symptome weisen auf eine Überdosierung von Paracetamol hin und sind Grund für eine sofortige Notfallversorgung:¹¹

Paracetamol: wichtige Rolle bei Selbstmorden

Im Jahr 2006 machte der Selbstmord mit Hilfe von Paracetamol fast 29% der erfolgreichen Suizide (9.800) in Deutschland aus.¹² Die hohe Vertrautheit, die niedrige Schwelle und das breite Angebot von Paracetamol scheinen dabei eine große Rolle zu spielen. Laut einer Veröffentlichung der Deutschen Gesellschaft für Klinische Toxikologie e. V. gehören Paracetamol-Vergiftungen zu den häufigsten Vergiftungen in Deutschland.¹³ Dabei geht es nicht um nur Selbstmord. Bei einem Drittel der Fälle handelt es sich um unbeabsichtigte Vergiftungen. Mit dem Bekanntwerden dieser Daten sind seit 2009 Packungsgrößen von 10 Gramm und mehr nicht mehr frei erhältlich, sondern rezeptpflichtig.

Abbau in der Leber

Der Abbau von Paracetamol findet hauptsächlich in der Leber in der sogenannten Phase 2 der Entgiftung statt. In dieser Phase wird Paracetamol an körperspezifische Substanzen gebunden (konjugiert). Die gebildeten Umwandlungsprodukte sind praktisch ungiftig und können über die Nieren ausgeschieden werden. Ein kleiner Teil (normalerweise etwa 5 %) wird durch Cytochrom-P450-Enzyme in N-Acetyl-p-Benzochinon-Imin (NAPQI) umgewandelt. NAPQI ist sehr giftig für die Leber und hat eine stark oxidierende Wirkung. In einer gut funktionierenden Leber wird NAPQI durch Glutathion (GSH) unschädlich gemacht und über Urin und Galle ausgeschieden.¹⁴ Eine Überdosierung von Paracetamol produziert jedoch mehr NAPQI, als der körpereigene Vorrat an Glutathion entgiften kann.¹⁵ Die Auswirkung von NAPQI auf Proteine, DNA und ungesättigte Fettsäuren führt zur Lebernekrose.

N-Acetylcystein, das Gegenmittel bei Überdosierung

NAPQI ist ein regelrechter Meuchelmörder, weil der Leberschaden erst 3-4 Tage nach der Überdosierung von Paracetamol sichtbar wird und dann sogar zum Tod durch akutes Leberversagen führen kann.

Der Farmacotherapeutisch Kompas erläutert die Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung: „Bei Verdacht auf eine schwere Vergiftung (Einnahme ? 200 mg/kg bei Erwachsenen mit normaler Leberfunktion) N-Acetylcystein als Gegenmittel direkt intravenös verabreichen. N-Acetylcystein ist ein Derivat der natürlichen Aminosäure Cystein, die im Körper als Substrat für die Synthese von Glutathion dient. Toxische Paracetamol-Metaboliten sind normalerweise konjugiert und werden daher durch reduziertes Glutathion inaktiviert; eine Paracetamol-Überdosierung verursacht jedoch eine hepatische Glutathion-Depletion in der Leber. Die dann nicht konjugierten toxischen Metaboliten (NAPQI) von Paracetamol können sich an die Makromoleküle und Enzyme der Hepatozyten binden, was zu Gewebeschäden und Nekrose führt. Zusätzlich zur Normalisierung der Glutathion-Depletion kann Acetylcystein mit den verschiedenen toxischen Verbindungen konjugieren. Die rechtzeitige Verabreichung (innerhalb von 8-10 Stunden) von Acetylcystein kann somit Leberschäden und Nekrosen durch Paracetamol verhindern.“⁸

N-Acetylcystein ist bei einer Paracetamol-Vergiftung besonders wirksam, da es die schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung minimiert. Zudem gab es bei den behandelten Patienten keine Todesfälle.¹⁶

Fazit

Aus der Beschreibung der Wirkungsweise von Paracetamol geht klar hervor, dass Paracetamol nicht an der Ursache der Schmerzen ansetzt. Solange man jedoch nach dieser Ursache sucht und sie beseitigt, kann ein vorübergehendes Schmerzmittel wie Paracetamol wünschenswert sein. Wegen der notwendigen Entgiftung der Abbauprodukte ist es ratsam, Paracetamol gleichzeitig mit einem hoch dosierten N-Acetylcystein-Präparat einzunehmen.

Referenzen

1. Neue Studie: So sehr beeinflusst Paracetamol die Psyche. Hamburger Abendblatt. 10.09.20.
2. Alfio Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, et al. Paracetamol: New Vistas of an Old Drug CNS Drug Reviews, Vol. 12, No. 3–4, 250-275. Hinson JA, Roberts DW, James LP. Mechanisms of Acetaminophen-Induced Liver Necrosis. Handb Exp Pharmacol. 2010; (196): 369–405. doi:10.1007/978-3-642-00663-0_12.
3. Ook de veiligste pijnstiller kan dodelijk zijn. De Standaard. 16.04.2018.
4. Lee WM. Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure. Hepatology. 2004 Jul;40(1):6-9. doi: 10.1002/hep.20293.
5. Richardson JH, Marnett LJ, et al. Determinants of the cellular specificity of acetaminophen as an inhibitor of prostaglandin H2 synthases. PNAS 99; 10, 7130–7135.
6. Chemie.de. Zugriff 14.09.2020.
7. Gesundheit.de. Zugriff 14.09.2020.
8. Farmacotherapeutisch kompas. Zugriff 14.09.2020.
9. Apotheek.nl. Zugriff 14.09.2020.
10. All manufacturers of prescription combination drug products with more than 325 mg of acetaminophen have discontinued marketing. FDA. 12/11/2014. Zugriff 14.09.2020.
11. Acetaminophen Overdose. Drugs.com. Last updated on Feb 3, 2020. Zugriff 14.09.2020.
12. Paracetamol-Vergiftung: Der Tod kommt langsam. Pharmazeutische Zeitung06.2008.
13. Mitteilung der Gesellschaft fu?r Klinische Toxikologie (GfKT) und der deutschen Giftinformationszentren (GIZ): PARACETAMOL-VERGIFTUNGEN IN DEUTSCHLAND. 20.03.2008.
14. Nebenwirkung Leberschaden. Pharmazeutische Zeitung. 24.08.2009.
15. Hinson JA, Roberts DW, James LP. Mechanisms of Acetaminophen-Induced Liver Necrosis. Handb Exp Pharmacol. 2010; (196): 369–405. doi:10.1007/978-3-642-00663-0_12.
16. Linden CH, Rumack BH. Acetaminophen overdose. Emerg Med Clin North Am. 1984 Feb;2(1):103-19.

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